YONDELIS - JANSSEN

Principio Activo: Trabectedina,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Cada vial contiene 1 mg de trabectedina. 1 ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trabectedina (ver Instrucciones de empleo, manipulación y eliminación). Forma farmacéutica: El producto medicamentoso YONDELIS® se suministra como un polvo liofilizado estéril blanco a blanco mate.

Caja por 1 vial (Reg. San. INVIMA 2009M-0009531).

YONDELIS® está indicado para el tratamiento del sarcoma avanzado de tejidos blandos después del fracaso de las antraciclinas y la ifosfamida, o en pacientes que no pueden recibir estos agentes. Los datos de eficacia se basan principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma.

YONDELIS® tiene que ser administrado bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de quimioterapia. Su uso debe estar confinado a personal especializado en la administración de agentes citotóxicos. La dosis de inicio recomendada es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal, administrado como una infusión intravenosa en 24 horas con un intervalo de tres semanas entre ciclos. Se recomienda con firmeza la administración a través de un catéter venoso central (ver Advertencias). Todos los pacientes tienen que ser premedicados con corticosteroides como dexametasona 20 mg IV, 30 minutos antes de cada infusión de YONDELIS®; no sólo como profilaxis antiemética, sino también porque parece tener efectos hepatoprotectores. Se pueden administrar antieméticos adicionales según necesidad. Se tienen que cumplir los siguientes criterios para iniciar el tratamiento con YONDELIS® >: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ?1.500/mm3 . Recuento de plaquetas ? 100,000/mm3. Hemoglobina ? 9 g/dl. Bilirrubinas ? límite superior normal (LSN). Fosfatasa alcalina ? 2,5 × LSN [límite superior normal] (considere las isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT, para distinguir si la elevación pudiera ser de origen óseo). Albúmina ?25 g/L. Aminotransferasa de alanina (ALT) y aminotransferasa de aspartato. (AST) ?2,5 × LSN. Depuración de creatinina ?30 ml/min. Fosfoquinasa de creatina (CFC) < 2,5 veces el LSN. Los mismos criterios anteriores se tienen que cumplir antes de la iniciación de los siguientes ciclos. De lo contrario, se deberá retrasar el tratamiento hasta por 3 semanas hasta cuando se cumplan los criterios. Si estas toxicidades persisten más allá de 3 semanas, se deberá considerar la suspensión del tratamiento. Se debe hacer la monitorización adicional de los parámetros hematológicos [fosfatasa alcalina, bilirrubinas, CFC y aminotransferasas (AST y ALT)] una vez a la semana durante los primeros dos ciclos de terapia, y por lo menos una vez entre tratamientos en los ciclos subsiguientes. Se deben dar las mismas dosis en todos los ciclos siempre y cuando no se observen toxicidades grados 3-4 y que el paciente cumpla los criterios de repetición del tratamiento. Ajustes de la dosis durante el tratamiento: Antes del repetir el tratamiento, los pacientes tienen que cumplir los criterios iniciales que se definieron arriba. Si sobreviene cualquiera de los siguientes eventos en algún momento entre los ciclos, se deberá reducir la dosis a 1,2 mg/m2 para los ciclos subsiguientes: Neutropenia < 500/mm3 que dure para más de 5 días o que se asocie con fiebre o infección. Trombocitopenia < 25.000/mm3. Aumento de las bilirrubinas >LSN o la fosfatasa alcalina >2,5 x LSN. Aumento de las aminotransferasas (AST o ALT) >2,5 veces el LSN que no se haya recuperado hacia el día 21. Cualquier otra reacción adversa grados 3 o 4 (como náuseas, vómito, fatiga). Una vez que se ha reducido una dosis a causa de toxicidad, no se recomienda hacer el aumento escalonado de la dosis en los ciclos subsiguientes. Si algunas de estas toxicidades reaparecen en los ciclos subsiguientes en un paciente que ha experimentado beneficio clínico, se podrá reducir aún más la dosis hasta 1 mg/m2. En el evento de que se necesite hacer más reducciones de la dosis, se deberá considerar la suspensión del tratamiento. Se pueden administrar factores estimulantes de colonias para la toxicidad hematológica en los ciclos posteriores de acuerdo a las prácticas estándar locales. Las instrucciones para la reconstitución y la dilución del producto medicinal antes de su administración, ver Instrucciones de empleo, manipulación y eliminación. Poblaciones especiales de los pacientes: Pacientes pediátricos (pacientes menores de 18 años):Todavía no se han establecido la seguridad y la eficacia del trabectedin en los niños. Por esta razón, no se deberá usar este producto medicinal en niños y adolescentes hasta tanto no se cuente con más información a este respecto. Estudios preclínicos han demostrado que los monos Cynomolgus de menos de 3 kg presentan un riesgo mayor en el daño de tejidos relacionado con la infusión local, incluso cuando se administra a través de una vía venosa central (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Pacientes ancianos: Con base en un análisis de seguridad integrado de estudios clínicos con un solo agente en varios tipos de tumores, no hay diferencias relevantes en el perfil de seguridad o efectividad cuando son usados en la población geriátrica. En un estudio de pacientes con cáncer ovárico, no se observó diferencia alguna en la seguridad en la población geriátrica. En este estudio, un análisis multivarible de la sobrevida libre de progresión, la edad superior a 65 años no afectó el resultado. Los resultados de los análisis farmacocinéticos de la población indican que la edad no influye en la depuración plasmática ni en el volumen de distribución de la trabectedina. Por lo tanto, no se recomienda ajustar de forma rutinaria la dosis basándose únicamente en los criterios de edad. Pacientes con alteración de la función renal: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 30 ml/min; poli-terapia para cáncer ovárico < 60 ml/min), por lo que YONDELIS no debe utilizarse en esta población de pacientes (véase Advertencias). No se espera que las características farmacocinéticas de la trabectedina se vean afectadas por la insuficiencia renal leve o moderada (véase Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con alteración de la función hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad. No se pueden hacer recomendaciones de una dosis inicial en estos pacientes debido a que el uso de trabectedina en pacientes con insuficiencia hepática no se ha estudiado adecuadamente. Sin embargo, se recomienda tener precaución; puede que sean necesarios los ajustes de la dosis en estos pacientes, ya que la exposición sistémica podría aumentar, así como el riesgo de hepatotoxicidad. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina en el momento del inicio de un ciclo no deben ser tratados con YONDELIS (véase Advertencias). Administración: Infusión intravenosa. Se recomienda mucho la administración por un catéter venoso central (véase Advertencias e Instrucciones para uso y manejo, y Disposición). Respecto a las instrucciones para la reconstitución y dilución del producto medicinal antes de la administración, véase Instrucciones para uso y manejo, y Disposición. Sarcoma de tejido blando: Infusión intravenosa durante 24 horas con un intervalo de tres semanas entre los ciclos. Cáncer ovárico: Infusión intravenosa durante 3 horas después de PLD 30 mg/m2 en infusión intravenosa por 90 minutos. Respecto a las instrucciones para administración de la dosis de PLD, véase la información para prescripción de los fabricantes locales. Nota a los reguladores: la siguiente es una guía para la administración de la información del producto para territorio europeo: Infusión intravenosa durante 3 horas después de PLD® 30 mg/m2 como infusión intravenosa durante 60 minutos.

No se debe administrar YONDELIS® a mujeres que amamantan (ver Embarazo y lactancia). No se debe administrar YONDELIS® a sujetos que tienen una hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes. No se debe administrar YONDELIS® a pacientes que tienen una infección seria activa o no controlada.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas informadas en ?1% de los pacientes conforme a la norma del MedDRA por clases de sistemas orgánicos. Tanto las reacciones adversas como los valores de laboratorio se han usado para proporcionar las frecuencias. Los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de frecuencia.


Reacciones adversas más frecuentes: Desórdenes del Sistema Sanguíneo y Linfático. Neutropenia: Se produjo neutropenia en el 80% de los pacientes. En el 26% y en el 24% de los pacientes, se produjo neutropenia de grado 3 y 4, respectivamente. La neutropenia siguió un patrón predecible de inicio rápido y reversibilidad, y rara vez estuvo asociada a fiebre o infección. Trombocitopenia: En 11% y en 3% de los pacientes, se produjo trombocitopenia de grado 3 y 4, respectivamente. Las hemorragias asociadas a la trombocitopenia se produjeron en < 1% de los pacientes. Anemia: El 95% de los pacientes experimentó anemia, aunque el 53% de ellos ya presentaba anemia antes de iniciar el tratamiento. En 9% y 3% de los pacientes se presentó anemia de grado 3 y 4, respectivamente. Desórdenes Hepatobiliares: Aumento de los niveles de AST/ALT: Se reportaron aumentos transitorios de grado 3 y 4 en los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y de alanina aminotransferasa (ALT) en 37% y 44% (grado 3) y 3% y 7% (grado 4) de los pacientes, respectivamente. La media de tiempo para alcanzar los valores máximos fue de 5 días, tanto para la AST como para la ALT. A los 14-15 días de tratamiento, la mayoría de las elevaciones habían remitido hasta grado 1, o habían desaparecido, y en menos del 2% de los ciclos se observaron tiempos de recuperación superiores a los 25 días. Los aumentos de los niveles de ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que mostraron una tendencia hacia elevaciones menos severas a lo largo del tiempo. Hiperbilirrubinemia: En 23% de los pacientes se observaron aumentos de los niveles de bilirrubina de grado 1 a 2. La hiperbilirrubinemia de grado 3 se presentó en 1% de los pacientes. Los valores máximos de bilirrubina se alcanzan aproximadamente una semana después del inicio del tratamiento, y se resuelven en aproximadamente dos semanas después del inicio del tratamiento. Lesión hepática grave: Las manifestaciones de lesiones hepáticas graves fueron poco frecuentes, con una incidencia inferior al 1%. Los signos y síntomas individuales, incluyen ictericia, hepatomegalia y dolor hepático. La mortalidad en presencia de lesión hepática se presentó en menos de 1% de los pacientes. Otras reacciones adversas: Náuseas, vómito, diarrea y estreñimiento: Se reportaron náuseas y vómito en 63% y 39% de los pacientes, respectivamente. Se reportaron náuseas y vómito de grado 3-4 en 6% y 7% de los pacientes, respectivamente. Se reportó diarrea y estreñimiento de grado 3-4 en menos del 1% de los pacientes. Estomatitis: Se reportó mucositis de grado 3-4 en menos del 1% de los pacientes. Fatiga /astenia: Se reportó fatiga /astenia de grado 3-4 en 9% y en menos del 1% de los pacientes, respectivamente. Anorexia: se reportó anorexia de grado 3-4 en 1% de los pacientes. Aumentos de los niveles de CPK y rabdomiólisis: En 26% de los pacientes se observaron elevaciones de cualquier grado de los niveles de CPK. En 4% de los pacientes se observaron aumentos de grado 3 ó 4 de los niveles de CPK. Los aumentos de los niveles de CPK asociados a rabdomiólisis se fueron reportados en menos del 1% de los pacientes. Disnea: En 2% de los pacientes se observó disnea de grado 3-4 relacionada con el uso de trabectedina. Alopecia: Se reportó alopecia aproximadamente en 3% de todos los pacientes, siendo en la mayoría de ellos alopecia de grado 1. Insuficiencia hepática: Casos raros de insuficiencia hepática (incluyendo casos con resultados fatales) han sido reportados en pacientes con condiciones médicas subyacentes serias tratadas con trabectedina. Algunos factores de riesgo potenciales que han contribuido a la toxicidad incrementada de trabectidina observada en en estos casos fueron inconsistentes con el manejo de dosis con las guías recomendadas, la interacción CYP3A4 potencial debido a los sustratos CYP3A4 de competición múltiples o inhibidores CYP3A4 o falta de profilaxis de dexametosona. Terapia de combinación: Yondelis® combinado con DLP en cáncer ovárico avanzado. El perfil de seguridad de YONDELIS® mostrado a continuación está basado en la evaluación de los datos obtenidos en el estudio clínico OVA 301 de 663 pacientes con cáncer ovárico en recaída que recibieron DLP (30 mg/m2) seguido de YONDELIS® (1,1 mg/m2) cada 3 semanas o solo DLP (50 mg/m2) cada 4 semanas. En este estudio, se administró la combinación de YONDELIS® con DLP a 333 pacientes. En el brazo de combinación, la media del número de ciclos administrados fue de 6,0 (rango: 1 a 21) para una media de 19 semanas. En el brazo de solo DLP, la media del número de ciclos administrados fue de 5,0 (rango: 1 a 22) para una media de 20 semanas. La mayoría de las reacciones adversas fueron manejadas con reducciones o retrasos de la dosis (véase Dosificación). Se puede esperar que la mayoría de los pacientes tratados con YONDELIS® tengan reacciones adversas de cualquier grado (99%) con 25% de las reacciones adversas reportadas de grado 3 ó 4 de severidad. Las reacciones adversas más frecuentes, reportadas en ? 20% de las pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con DLP fueron neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, anorexia, náuseas, vómito, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, hipertermia, fatiga, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa y aumento de la fosfatasa alcalina en sangre. La reacción adversa más frecuente al medicamento, reportada en ? 5% y que obligó a interrumpir el tratamiento, fue la neutropenia. En 0.9% de los pacientes se han presentado reacciones adversas fatales. Estas reacciones a menudo fueron el resultado de una combinación de eventos incluyento pancitopenia, neutropenia febril (algunas con sepsis), disfunción hepática, insuficiencia multiorgánica o renal y rabdomiolisis. En el grupo con YONDELIS® + DLP, los pacientes de raza no blanca (sobre todo asiáticos) tuvieron una mayor incidencia que los pacientes blancos de reacciones adversas grado 3 o 4 (96% vs 87%) y de reacciones adversas graves (44% vs 23% de todos los grados). Las diferencias se observaron sobre todo en la neutropenia (93% vs 66%), anemia 27% vs 14%) y trombocitopenia (41% vs 19%). Sin embargo, las incidencias de complicaciones clínicas relacionadas con toxicidad hemática, como infecciones graves o hemorragia, o las que condujeron a la muerte o la suspensión del tratamiento, fueron similares en ambas subpoblaciones. En la Tabla 2 abajo se muestran las reacciones adversas reportadas en ? 1% de las pacientes tratadas con YONDELIS en combinación con DLP durante los estudios clínicos.


Todo los pacientes que comunicaron Disfunción ventricular izquierda mejoraron después de interrumpir el tratamiento. Rabdomiólisis: Se observaron las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas en menos del 1% de las pacientes tratadas con YONDELIS combinado con DLP: rabdomiolisis (YONDELIS + DLP ? 1% (Grado 3, 0%; Grado 4, ? 1%), y solo DLP 0%). Reacciones Alérgicas: Durante los estudios clínicos, se reportó hipersensibilidad en 2% de los pacientes que recibieron trabectidina sola o en combinación con DLP y la mayoría de estos casos fueron Grado 1 ó 2 en severidad. Durante la experiencia postventa, se reportaron raros casos de reacciones de hipersensibilidad con muy rara presencia de resultados fatales en asociación con la administración de trabectedina, sola o en combinación con DLP (ver secciones Contraindicaciones y Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso). Extravasación y necrosis tisular: Durante la vigilancia postventa, se han reportado unos pocos casos de extravasación de trabectedina con la subsecuente necrosis tisular que requirió desbridamiento (ver sección Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso). Shock Séptico: Casos de shock séptico, algunos de los cuales fueron fatales, han sido reportados con muy poco frecuencia en estudios clínicos y experiencias post-mercadeo, en pacientes tratados tanto con monoterapia o terapia combinada.