TEMODAL

Principio Activo: Temozolomida,
Acción Terapéutica: Agentes alquilantes

Cada cápsula de TEMODAL contiene 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg ó 250 mg de Temozolomida. Cada vial de TEMODAL contiene 100 mg de Temozolomida.

TEMODAL (Temozolomida): Caja x 5 sachets de 1 cápsula de 5 mg cada uno, (Reg INVIMA 2011M-0000044 R1); Caja x 5 sachets de 1 cápsula de 20 mg (Reg INVIMA2011M-014897-R1); Caja x 5 sachets de 1 cápsula de 100 mg (Reg. INVIMA 2011M-0000094-R1); Caja x 5 sachets de 1 cápsula de 140 mg (Reg INVIMA 2009M-0009548); Caja x 5 sachets de 1 cápsula de 250 mg (Reg INVIMA 2010M-014875-R1).

TEMODAL Cápsulas está indicado para el tratamiento de pacientes con: Glioblastoma Multiforme recién diagnosticado concomitantemente con radioterapia, y luego como tratamiento coadyuvante. Gliomas malignos, tales como Glioblastoma Multiforme o Astrocitoma Anaplásico, que presenten recurrencia o progresión después de la terapia estándar. Melanoma maligno metastásico avanzado, como primera línea de tratamiento.

Pacientes adultos con Glioblastoma Multiforme recién diagnosticado: Fase Concomitante: TEMODAL se administra por vía oral o intravenosa en dosis de 75 mg/m2 diario, durante 42 días concomitantemente con radioterapia (60 Gy administrados en 30 fracciones), seguido de TEMODAL coadyuvante durante 6 ciclos. No se recomiendan reducciones de dosis; sin embargo, pueden ocurrir interrupciones de dosis según la tolerabilidad del paciente. La dosis de TEMODAL puede ser continuada durante el período de concomitancia de 42 días hasta 49 días si se cumplen los siguientes criterios: recuento absoluto de neutrófilos ?1,5 x 109/L, número de plaquetas ? 100 x 109/L, toxicidad no hematológica según los criterios de toxicidad común (Common Toxicity Criteria; CTC) ? Grado 1 (exceptuando alopecia, náusea y vómito). Durante el tratamiento se debe obtener semanalmente un cuadro hemático completo. La administración de TEMODAL debe ser interrumpida o suspendida en la fase de concomitancia de acuerdo a los criterios de toxicidad mencionados en la Tabla 1.


Fase Coadyuvante:Cuatro semanas luego de completar la fase de TEMODAL + Radioterapia, se debe administrar 6 ciclos adicionales de tratamiento coadyuvante con TEMODAL. La dosis en el ciclo 1 (Coadyuvante) es de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al inicio del ciclo 2, se debe aumentar la dosis a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica CTC durante el ciclo 1 fue grado ? 2 (excepto por alopecia, náusea y vómito), recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ?1,5 x 109/L y recuento de plaquetas ? 100 x 109/L. Si la dosis no es aumentada en el ciclo 2, no debe realizarse en los ciclos subsecuentes. La dosis permanecerá en 200 mg/m2 por día para los primeros 5 días de cada ciclo subsecuente excepto si se presenta toxicidad. Las reducciones de dosis durante la fase de coadyuvancia deben realizarse de acuerdo a las Tablas 2 y 3. Durante el tratamiento debe realizarse un cuadro hemático completo en el día 22 (21 días después de la primera dosis de TEMODAL). La dosis de TEMODAL debe ser reducida o suspendida de acuerdo a la Tabla 3.




Adultos con Glioma recurrente o progresivo o melanoma maligno: En pacientes que no hayan sido tratados previamente con quimioterapia, TEMODAL debe administrarse oralmente o por vía intravenosa a una dosis de 200 mg/m2 una vez al día, por 5 días, en ciclos cada 28 días. En pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, e incrementada en el segundo ciclo a 200 mg/m2 diariamente, siempre y cuando el número absoluto de neutrófilos (ANC) sea ? 1,5 x 109/L y el número de plaquetas sea ? 100 x 109/L en el día 1 del siguiente ciclo. Pacientes Pediátricos con Glioma recurrente o progresivo:En pacientes de 3 años de edad o mayores, TEMODAL se recomienda por vía oral o intravenosa, en una dosis de 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, en ciclos cada 28 días. Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día, por 5 días, con un incremento de la dosis a 200 mg/ m2 una vez al día por 5 días en el siguiente ciclo, si no hay toxicidad. El tratamiento puede continuarse hasta la progresión de la enfermedad por un máximo de 2 años. Parámetros de laboratorio para modificación de la dosis en Glioma maligno recurrente o progresivo o en melanoma maligno:antes de la administración de TEMODAL, se debe cumplir con los siguientes parámetros de laboratorio: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >1,5 x 109/L y plaquetas >100 x 109/L. Debe realizarse un cuadro hemático completo en el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas siguientes a ese día, y semanalmente hasta que el ANC se encuentre sobre 1,5 x 109/L y el recuento de plaquetas exceda los 100 x 109/L. Si el recuento absoluto de neutrófilos cae a < 1,0 x 109/L, o el número de plaquetas es < 50 x 109/L durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse un nivel de dosis. Los niveles de dosis son 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2. Todos los pacientes: TEMODAL debe ser administrado en ayunas, por lo menos una hora antes de la comida. La terapia antiemética puede ser administrada antes o después de la administración de TEMODAL. Si se presenta vómito después de la administración de la dosis, no se debe suministrar una segunda dosis ese día. Las cápsulas de TEMODAL no deben ser abiertas ni masticadas, deben ser deglutidas enteras con un vaso con agua. Si una cápsula se daña, se debe evitar el contacto del contenido con la piel o las membranas mucosas.

TEMODAL está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbazina. TEMODAL esta contraindicado en el embarazo (ver Uso durante el embarazo y el período de lactancia). El uso de TEMODAL esta contraindicado en pacientes con mielosupresión severa.

Pacientes con Glioblastoma Multiforme recién diagnosticado. La Tabla 4 presenta los eventos adversos (causalidad no determinada durante los estudios clínicos) ocurridos durante el tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado durante las fases de concomitancia y coadyuvante del tratamiento. Tabla 4. TEMODAL y Radioterapia: Eventos adversos ocurridos durante el tratamiento concomitante y coadyuvante. Muy común ( >1/10); Común ( >1/100, < 1/10); Poco común ( >1/1000, < 1/100) CIOMS III


Resultados de Exámenes de Laboratorio:Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), los cuales son toxicidades limitantes conocidas de la dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluyendo TEMODAL. Al combinar las anomalías en resultados de paraclínicos y eventos adversos en las fases concomitante y coadyuvante, se observaron anomalías Grado 3 ó 4 en neutrófilos, incluyendo eventos neutropénicos, en 8% de los pacientes. Anomalías en plaquetas Grado 3 ó 4, incluyendo eventos trombocitopénicos, fueron observadas en 14% de pacientes que recibieron TEMODAL. Pacientes adultos con Glioma recurrente o progresivo, o Melanoma maligno:En estudios clínicos, los efectos indeseables que ocurrieron con mayor frecuencia fueron los trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43%) y vómito (36%). Estos efectos fueron usualmente Grado 1 ó 2 (de severidad leve a moderada) y fueron autolimitados o rápidamente controlados con terapia antiemética estándar. La incidencia de náusea severa y vómito fue del 4%. Otros efectos adversos reportados frecuentemente incluyeron fatiga (22%), estreñimiento (17%), cefalea (14%), anorexia (11%), diarrea (8%), rash, fiebre, astenia y somnolencia (6% cada una). Efectos colaterales menos comunes (2% a 5%) y en orden descendente de frecuencia fueron, dolor abdominal, dolor, mareo, pérdida de peso, malestar general, disnea, alopecia, escalofrío, prurito, dispepsia, alteración del gusto, parestesias y petequias. Resultados de Exámenes de Laboratorio:Trombocitopenia y neutropenia Grado 3 y 4 ocurrieron en un 19% y 17% respectivamente, de los pacientes tratados por gliomas, y 20% y 22%, respectivamente en pacientes con melanoma metastásico. Esto llevó a la hospitalización y/o suspensión del tratamiento con TEMODAL en el 8% y 4%, respectivamente, de los pacientes con gliomas y 3% y 1,3%, respectivamente, de aquellos pacientes con melanoma. La mielosupresión fue predecible (usualmente dentro los primeros ciclos, con el nadir entre el día 21 y el día 28), la recuperación fue rápida, usualmente dentro de 1-2 semanas. No hubo evidencia de mielosupresión acumulada en estos estudios. Se han reportado también pancitopenia, leucopenia, y anemia. Se ha reportado linfopenia muy frecuentemente. En un análisis de farmacocinética de la población en un ensayo clínico hubo 101 mujeres y 169 hombres para quienes el conteo nadir de neutrófilos estuvo disponible y 110 mujeres y 174 hombres para quienes el conteo nadir de plaquetas estuvo disponible. Hubo tasas más altas de neutropenia grado 4 (CAN < 500 células/mL), 12% versus 5%, y trombocitopenia ( < 20.000 células/ mL), 9% versus 3% en mujeres versus hombres en el primer ciclo de terapia. En una serie de 400 sujetos con glioma recurrente, la neutropenia grado 4 ocurrió en el 8% de las mujeres versus el 4% de los hombres y la trombocitopenia grado 4 ocurrió en el 8% de las mujeres versus el 3% de los hombres en el primer ciclo de terapia. En un estudio de 288 sujetos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, la neutropenia grado 4 ocurrió en el 3% de las mujeres versus el 0% de los hombres y la trombocitopenia grado 4 en el 1% de las mujeres versus el 0% de los hombres al final del primer ciclo de terapia. Durante la comercialización de TEMODAL, se han reportado en raras ocasiones infecciones oportunistas, incluyendo Neumonía por Pneumocystis carinii. Casos de pneumonitis intersticial/pneumonitis han sido reportados muy rara vez. En muy raras ocasiones, también han sido observados casos de eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia. Existen reportes de casos de hepatotoxicidad que incluyen aumento de enzimas en el hígado, hiperbilirubinemia, colestasis y hepatitis. En muy raras ocasiones se han observado casos de síndrome mielodisplásico y malignidades secundarias, incluyendo leucemia mieloide, en pacientes tratados con regímenes que incluyeron TEMODAL.

Se observó que los pacientes que recibieron TEMODAL concomitantemente con radioterapia en un ensayo clínico en el esquema prolongado de 42 días, tuvieron un riesgo particular para desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii. Por ende, profilaxis contra neumonía por Pneumocystis carinii es requerida para todos los pacientes que reciban TEMODAL concomitantemente con radioterapia durante el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días). La administración intravenosa de TEMODAL puede causar reacciones en el sitio de la inyección. Si la infusión de TEMODAL causa síntomas importantes, se puede utilizar una vena de mayor calibre o una vía central, como ocurre en la administración de otras quimioterapias. Terapia antiemética:La náusea y vómito se asocian muy comúnmente con TEMODAL y se proporciona la siguiente guía: Pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado: Se recomienda profilaxis antiemética previa a la dosis inicial de Temozolomida concomitante. Se recomienda enérgicamente profilaxis antiemética durante la fase de coadyuvancia. Pacientes con gliomas recurrentes o progresivos:Los pacientes que hayan experimentado vómito severo (grado 3 ó 4) en los ciclos previos pueden requerir terapia antiemética. Todos los pacientes: Uso en pacientes con disfunción hepática o renal:La farmacocinética de Temozolomida fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con una ligera a moderada disfunción hepática. No hay datos disponibles sobre la administración de TEMODAL en pacientes con disfunción hepática severa (clasificación Child Pugh Clase III) o con disfunción renal. Basados en las propiedades farmacocinéticas de Temozolomida, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción renal o hepática severa. Sin embargo, se debe tener precaución cuando TEMODAL sea administrado a este tipo de pacientes. Uso Pediátrico:Glioblastoma multiforme: No existe experiencia clínica con el uso de TEMODAL en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños con diagnóstico de glioma, mayores de tres años es limitada. Melanoma: No hay experiencia clínica en pacientes menores de 18 años de edad. Uso en pacientes >70 años de edad:En pacientes >70 años de edad, al parecer existe un incremento en el riesgo de neutropenia y trombocitopenia, en comparación con los pacientes más jóvenes. Mantenga este medicamento fuera del alcance de los niños. Uso durante el embarazo y lactancia:No hay estudios en mujeres embarazadas. En estudios preclínicos en ratas y en conejas, se demostró teratogenicidad y/o toxicidad fetal, cuando se administraron dosis de 150 mg/m2. Por lo tanto, TEMODAL no se debe administrar en mujeres embarazadas. Si el uso durante el embarazo debe ser considerado, la paciente debe ser informada del riesgo potencial sobre el feto. Las mujeres potencialmente fértiles, deben ser advertidas para evitar el embarazo mientras están recibiendo TEMODAL y durante los 6 meses posteriores a la terminación del tratamiento. No se sabe si TEMODAL es excretado en la leche materna, por lo tanto, TEMODAL, no debe ser usado en mujeres en período de lactancia. Pacientes masculinos:Los pacientes de sexo masculino que estén recibiendo TEMODAL, deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. La Temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, los hombres que estén siendo tratados con Temozolomida deben ser advertidos para no buscar una fecundación hasta por lo menos 6 meses después de haber suspendido el tratamiento y ser advertidos para buscar crioconservación del esperma antes del tratamiento, debido a que puede ocurrir infertilidad irreversible secundaria a la terapia con Temozolomida.