TIAZOMET S

Principio Activo: Ezetimibe,Simvastatín,
Acción Terapéutica: Normolipemiantes e hipocolesterolemiantes

Cada tableta de TIAZOMET S® contiene simvastatina 20 mg, ezetimiba 10 mg.

TIAZOMET S®, cajas por 14 y por 28 tabletas recubiertas (Reg. San. No. INVIMA 2007 M-0007523).

TIAZOMET S® está indicado en aquellos pacientes en quienes no haya sido posible controlar su dislipidemia con la administración de una estatina o de ezetimiba. TIAZOMET S® también está indicado en pacientes controlados con la administración aislada de simvastatina y ezetimiba. TIAZOMET S® está indicado para el manejo de la dislipidemia en pacientes con: Hipercolesterolemia primaria: TIAZOMET S® está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (c-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: TIAZOMET S® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de c-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (p. ej.: LDL-aféresis).

La vía de administración es oral, en la noche. El paciente debe haber iniciado con anterioridad una dieta baja en lípidos adecuada que debe mantener durante el tratamiento con TIAZOMET S®. Hipercolesterolemia:La dosis habitual es TIAZOMET S® 20/10 mg/día administrada en una dosis única por la noche. Al iniciar el tratamiento o si se requiere un ajuste de dosis, deben tenerse en cuenta los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) del paciente, el riesgo de cardiopatía coronaria y la respuesta al tratamiento reductor de colesterol que haya estado recibiendo hasta ese momento. Ajustes de dosis:Si son necesarios, deberán realizarse a intervalos no inferiores a 4 semanas. TIAZOMET S® se puede administrar con o sin alimentos. Hasta el momento, los estudios comparativos con TIAZOMET S® se limitan a simvastatina y atorvastatina. Coadministración con otros medicamentos:La administración de TIAZOMET S® debe realizarse 2 horas antes o 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con TIAZOMET S®, la dosis no debe exceder de 20/10 mg/día. En los pacientes que toman ciclosporina, danazol o dosis hipolipemiantes (=1 g/día) de niacina concomitantemente con simvastatina/ezetimiba, la dosis no debe exceder de 10/10 mg/día. Uso en ancianos:No se precisa ajuste de dosis en pacientes ancianos. Uso en niños y adolescentes:No se ha establecido la seguridad y la eficacia del uso en niños. Por tanto, no se recomienda para uso pediátrico. Uso en disfunción hepática:No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh de 5 a 6). TIAZOMET S® no se recomienda en pacientes con disfunción hepática moderada (Child Pugh de 7 a 9) o grave (Child Pugh >9). Uso en disfunción renal:En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario modificar la dosis. Si se considerase necesario el tratamiento con simvastatina/ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina =30 mL/min), debe administrarse con prudencia.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes. Embarazo y lactancia. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las aminotransferasas séricas. Niños menores de 10 años. Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej.: itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona, poseconazol, gemfibrozilo, ciclosporina y danazol). Suspender el medicamento si aparecen sensibilidad, debilidad muscular o calambres, orina roja u oscura, fatiga inexplicada; dosis elevadas (10/80 mg/día) incrementan el riesgo de daño muscular; por tal motivo solo debe utilizarse en pacientes que han tomado esta dosis durante 12 meses o más sin evidencia de lesión muscular (miopatía). Esta dosis no debe administrarse a pacientes nuevos, incluyendo aquellos que ya toman dosis más bajas del medicamento. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis con la dosis 10/80 mg Los factores predisponentes son la edad avanzada (= 65 años), género femenino, el hipotiroidismo no controlada, y la insuficiencia renal. Evitar el consumo de grandes cantidades de jugo de pomelo (toronja).

Miopatía/rabdomiólisis:En la experiencia post comercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, se ha comunicado muy raramente rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros fármacos que se sabe que están asociados a un alto riesgo de rabdomiólisis. TIAZOMET S® contiene simvastatina, la cual, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, provoca ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor, sensibilidad o debilidad muscular con cifras de creatin-kinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces se manifiesta como rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y en muy raras ocasiones se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa elevados. El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. La incidencia en ensayos clínicos en los que los pacientes fueron cuidadosamente monitorizados y donde se excluyeron algunos fármacos que interaccionan con simvastatina, ha sido aproximadamente de 0,03% con 20 mg, 0,08% con 40 mg y 0,4% con 80 mg de simvastatina. Determinación de la creatin-kinasa (CK):La CK no debe medirse después de haber realizado ejercicio extenuante o si hay cualquier otra causa que pueda producir un incremento de CK, ya que esto hace difícil su interpretación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados ( >5 veces del Límite Superior de lo Normal [LSN]), estos deberían volver a determinarse en un plazo de 5 a 7 días para confirmar los resultados. Se debe advertir a todos los pacientes que empiezan el tratamiento con TIAZOMET S® que deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables que presenten. Se debe tener precaución en pacientes con factores que predisponen a padecer rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor basal de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones: Ancianos (edad >70 años), insuficiencia renal, hipotiroidismo sin controlar, antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios, antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato, alcoholismo. En tales situaciones, se debe considerar el balance beneficio/riesgo del tratamiento y se recomienda monitorización clínica estrecha. El tratamiento con cualquier producto que contenga una estatina (como TIAZOMET S®) debe iniciarse con precaución en pacientes que hayan padecido previamente trastornos musculares con un fibrato o una estatina. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles basales de CK están significativamente elevados ( >5 veces el LSN). Si aparecen mialgias, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con TIAZOMET S®, se deben determinar las concentraciones de CK y, si en ausencia de ejercicio extenuante, se encuentra que estos niveles están significativamente elevados ( >5 veces el LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, aunque las concentraciones de CK sean < 5 veces el LSN, se debe considerar la interrupción del tratamiento. Si se sospecha una miopatía por cualquier razón, el tratamiento debe discontinuarse. Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se puede reiniciar el tratamiento con TIAZOMET S® o administrar otro producto que contenga estatinas a dosis más bajas y monitorizar estrechamente al paciente. El tratamiento con TIAZOMET S® deberá interrumpirse unos días antes de someter al paciente a cirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier proceso médico o quirúrgico importante. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de TIAZOMET S® con conocidos inhibidores potentes de la CYP3A4 (itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, nefazodona), así como con ciclosporina, danazol y gemfibrozilo. Debido a que TIAZOMET S® contiene simvastatina, el riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de las dosis más elevadas de TIAZOMET S® con otros fibratos, dosis hipolipemiantes ( >1 g/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo. También hay un ligero aumento del riesgo cuando se usa simvastatina/ezetimiba 80 mg/10 mg con diltiazem. En consecuencia, el uso concomitante de TIAZOMET S® con inhibidores de la CYP3A4 como itraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado. Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con TIAZOMET S® mientras dure el tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina TIAZOMET S® con otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como ciclosporina, verapamilo, diltiazem. Debe evitarse el consumo concomitante de jugo de toronja y TIAZOMET S®. La dosis de simvastatina/ezetimiba no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que reciben concomitantemente ciclosporina, danazol o dosis hipolipemiantes ( >1 g/día) de niacina. Debe evitarse el uso combinado de TIAZOMET S® con fibratos. Los beneficios del uso combinado de simvastatina/ezetimiba 10/10 mg al día con ciclosporina, danazol o niacina deben ser cuidadosamente sopesados frente a los riesgos potenciales de estas combinaciones. Debe evitarse el uso combinado de TIAZOMET S® a dosis más elevadas de 10/20 mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía. Enzimas hepáticas:En estudios clínicos controlados con pacientes que estaban recibiendo ezetimiba y simvastatina conjuntamente, se observaron elevaciones consecutivas de aminotranferasas ( >3 veces el LSN). Por tanto, se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con TIAZOMET S® y posteriormente con regularidad, cuando esté indicado desde el punto de vista clínico. En los pacientes en los que la dosis se incremente hasta 80/10 mg, debe hacerse una prueba de la función hepática antes de realizar el ajuste, 3 meses después del mismo y periódicamente a partir de ese momento (p. ej.: semestralmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a los pacientes que presenten niveles elevados de aminotransferasas séricas, cuyas determinaciones deben repetirse rápidamente y realizarse posteriormente con mayor frecuencia. Debe suspenderse la administración del medicamento si los niveles de aminotransferasas se incrementan progresivamente, en especial si se elevan hasta 3 veces el LSN y son persistentes. TIAZOMET S® debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol. Insuficiencia hepática:Debido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de TIAZOMET S® en estos pacientes. Fibratos:No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos; por tanto, no se recomienda la administración conjunta de TIAZOMET S® y fibratos. Ciclosporina:Se debe tener precaución al iniciar TIAZOMET S® en aquellos pacientes que estén recibiendo ciclosporina, y deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en estos pacientes. Warfarina:Si TIAZOMET S® se añade a warfarina o a otro anticoagulante cumarínico, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente.

El comportamiento de la asociación farmacéutica es equivalente al de la administración de cada sustancia por separado. Absorción (%): Simvastatina: Extensa biotransformación hepática de primer paso en el metabolito activo. Ezetimiba: Se absorbe rápidamente y se conjuga ampliamente con un glucurónido fenólico que es farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Concentración plasmática pico (horas), Cmáx:Simvastatina: 1,3 - 2,4, tanto para la simvastatina (lactona inactiva) como su metabolito activo, el ß-hidroxiácido. Ezetimiba: 4 y 12 horas en el caso de ezetimiba 1 y 2 horas en el caso de ezetimiba-glucurónido. Efecto de la ingestión concomitante de alimentos:Simvastatina: No afecta en ambos. Ezetimiba: Sin efecto sobre la biodisponibilidad, tanto de comidas con/sin alto contenido en grasa. Efecto de dosis únicas o múltiples:Simvastatina: No hay acumulación, en ambos. Biodisponibilidad absoluta (%):Simvastatina: < 5%, ambos. Ezetimiba: La biodisponibilidad absoluta no puede determinarse ya que la ezetimiba es prácticamente insoluble en el medio acuoso adecuado para inyección. Vida media (horas):Simvastatina: 1,9 h. (en administración IV). Ezetimiba: 22 h., tanto para ezetimiba como para el complejo ezetimiba-glucurónido. Unión a proteínas plasmáticas (%):Simvastatina: >95%, ambos. Ezetimiba: 99,7%, ezetimiba. 88-92% ezetimiba-glucurónido. Metabolismo:Simvastatina: Hidrólisis hepática, por el citocromo CYP3A4, muy lenta. Ezetimiba: Conjugación glucurónida, principalmente en el intestino delgado y el hígado; se elimina lentamente del plasma con evidencia de un importante reciclado enterohepático. Metabolitos:Simvastatina: ß-hidroxiácido, activo (L-654.969) y cuatro metabolitos activos adicionales. Ezetimiba: Ezetimiba-glucurónido, activo. Liposolubilidad:Simvastatina: Sí Eliminación por orina:Simvastatina: 13% Ezetimiba: 78% Eliminación por heces:Simvastatina: 60% (incluye tanto lo excretado por bilis, como lo no absorbido). Ezetimiba: 11%. Poblaciones especiales: Pediatría:Simvastatina: No se ha estudiado. Ezetimiba: No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 10 años de edad. La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños y adolescentes (10 a 18 años) y adultos, sin que hayan diferencias farmacocinéticas en estos grupos etáreos. La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (9 a 17 años) se limita a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, también llamada sitosterolemia. Ancianos:Simvastatina: No hay diferencias con la población adulta. Ezetimiba: En personas de edad avanzada (= 65 años) las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son unas dos veces más altas que en jóvenes entre 18 y 45 años. Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los sujetos de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba. Por tanto, no se precisan ajustes de dosis en ancianos. Insuficiencia hepática:Simvastatina: Eventualmente se han presentado elevaciones pasajeras de las aminotransferasas. Ezetimiba: Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1.7 veces en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5 o 6) en comparación con los sujetos sanos. En un estudio en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh de 7 a 9) con administración repetida durante 14 días (10 mg al día), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que se desconocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child Pugh >9), no se recomienda ezetimiba en estos pacientes. Insuficiencia renal:Simvastatina: Elevación de la creatinina en casos moderados/severos. Ezetimiba: Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (n=8; CrCl medio = 30 ml/min/1,73 m2), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos (n=9). No se consideró que este resultado fuera clínicamente importante. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con afectación renal. En este estudio, otro paciente (sometido a trasplante renal y en tratamiento con múltiples medicamentos, entre ellos ciclosporina) presentó un aumento de la exposición a ezetimiba total de 12 veces. Género:Simvastatina: No hay reportes sobre diferencias farmacocinéticas relacionadas con el género. Ezetimiba: En las mujeres las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente más altas (aproximadamente 20%) que en hombres. Tanto la reducción de c-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los hombres y las mujeres tratados con ezetimiba. Por tanto, no se necesitan ajustes de dosis en función del género del paciente.