Fosaprepitant

Antiemético y antinauseoso.

Fosaprepitant es un profármaco que cuando se administra por vía intravenosa se convierte rápidamente en aprepitant, que es el compuesto que posee el efecto famacológico. Aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad por los receptores de la sustancia P neurocinina 1 (NK1) humana. Las concentraciones plasmáticas de fosaprepitant están por debajo de los niveles cuantificables a los 30 minutos de completar la perfusión. Aprepitant se une fuertemente a proteínas, con un valor medio de 97% y se metaboliza extensamente, habiéndose identificado en el plasma humano doce metabolitos. Su metabolismo se produce en gran medida por oxidación en el anillo de la morfolina y sus cadenas laterales y los metabolitos resultantes sólo fueron débilmente activos. Estudios in vitro indicaron que aprepitant se metaboliza principalmente a través del CYP3A4 y posiblemente con una contribución menor a través del CYP1A2 y del CYP2C19. Los metabolitos se eliminan en la orina y a través de excreción biliar en las heces. La vida media de aprepitant después de la administración oral osciló entre aproximadamente 9 a 13 horas.

Prevención de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia antineoplásica (cisplatino).

Dosis: por perfusión intravenosa durante 15 minutos administrar 115mg antes de la quimioterapia, sólo el día 1 del tratamiento.

Las principales reacciones adversas incluyen hipo, astenia/cansancio, aumento de ALT/AST, estreñimiento, diarrea, dispepsia, eructos, cefaleas, mareos y anorexia. Otras reacciones son aumento de la fosfatasa alcalina, hiperglucemia, hiponatremia, bradicardia, anemia, acufenos, tos, reflujo ácido, disgeusia, dolor abdominal, sequedad de boca, enterocolitis, estomatitis, exantema, acné, fotosensibilidad, hiperhidrosis, prurito, calambres, mialgia, polidipsia, rubor/sofocos, edema, letargo, sed, desorientación, euforia, ansiedad.

Administrar con precaución a pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave, y a aquellos que estén recibiendo de forma concomitante medicamentos metabolizados a través de CYP3A4. Adicionalmente, la administración con irinotecano se debe realizar con especial prudencia, ya que puede provocar un aumento de la toxicidad. La administración conjunta con derivados de los alcaloides del cornezuelo, que son sutratos del CYP3A4, puede elevar las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos, por lo que se aconseja precaución debido al riesgo potencial de toxicidad relacionada con el cornezuelo del centeno. La administración conjunta de aprepitant oral con warfarina genera una disminución del tiempo de protrombina. La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de aprepitant y durante 28 días después de la administración. Por ello, se aconseja que durante el tratamiento con fosaprepitant o aprepitant y en los 2 meses siguientes a la última dosis, se utilicen métodos anticonceptivos alternativos o de refuerzo. La administración concomitante con medicamentos que sean inductores potentes de la actividad del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) se debe evitar, ya que la combinación provoca reducciones de las concentraciones plasmáticas de aprepitant. No se recomienda la administración concomitante de fosaprepitant con ácido hipérico (Hypericum perforatum). La administración concomitante con medicamentos que sean inhibidores de la actividad CYP3A4 (ritonavir, ketoconazol, claritromicina, telitromicina) se debe realizar con precaución, ya que la combinación provoca una elevación de las concentraciones plasmáticas de aprepitant. Los datos de los estudios preclínicos obtenidos con la administración intravenosa de fosaprepitant y la administración oral de aprepitant no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis únicas y repetidas, genotoxicidad (incluyendo pruebas in vitro), y toxicidad para la reproducción. No administrar a mujeres embarazadas. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con fosaprepitant.

Fosaprepitant es un inhibidor moderado del CYP3A4, por lo que puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan a través de este sistema cuando se administran conjuntamente. Por ello se aconseja administrar con precaución la asociación de fosaprepitant y sutratos del CYP3A4. Fosaprepitant no se debe usar simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición del CYP3A4 por aprepitant podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, pudiendo provocar reacciones graves o potencialmente mortales. Como inductor moderado del CYP2C9 e inductor suave del CYP3A4 y de la glucoronidación, aprepitant puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos eliminados por estas vías durante las dos semanas después de iniciar el régimen de tratamiento. Para los sustratos del CYP2C9 y CYP3A4, la inducción es transitoria con un efecto máximo alcanzado a los 3-5 días después de finalizar el tratamiento de 3 días con aprepitant oral. El efecto se mantiene durante unos pocos días, después desciende lentamente y es clínicamente insignificante a las 2 semanas después de finalizar el tratamiento con aprepitant oral. Se aconseja administrar con precaución warfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína u otros medicamentos que son metabolizados por el CYP2C9, durante este período de tiempo. La dosis de dexametasona oral se debe reducir aproximadamente en un 50% cuando se administra conjuntamente con un régimen de tratamiento de fosaprepitant seguido de aprepitant. La dosis habitual de metilprednisona intravenosa se debe reducir aproximadamente un 25%, y la dosis habitual de metilprednisona oral se debe reducir aproximadamente un 50% al administrarse conjuntamente con un tratamiento de fosaprepitant seguido de aprepitant. Se recomienda administrar con precaución asociado con drogas que se metabolizan total o parcialmente a través del CYP3A4, tales como etopósido, vinorelbina. Los posibles efectos de aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas a través del CYP3A4 (alprazolam, triazolam) se deben tener en cuenta al administrar estos fármacos conjuntamente con el régimen de tratamiento de 3 días con fosaprepitant seguido de aprepitant. Administrar con precaución conjuntamente con rifampicina, diltiazem, warfarina (controlar el tiempo de protrombina) y tolbutamida (un sustrato del CYP2C9). Como la eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de aprepitant oral, se recomienda el uso de métodos anticonceptivos alternativos o de refuerzo. Administrar con precaución conjuntamente con medicamentos que inhiben la actividad del CYP3A4 (ritonavir, ketoconazol, claritromicina, telitromicina). La administración concomitante de fosaprepitant o aprepitant con medicamentos que inducen fuertemente la actividad del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) se debe evitar ya que la combinación provoca reducción en la concentración plasmática de aprepitant que puede afectar su eficacia. No se recomienda la administración concomitante de fosaprepitant con ácido hipérico (Hypericum perforatum).

Hipersensibilidad a la droga o administración simultánea con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida.