Nevirapina

 

Acción Terapéutica

Inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1).
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Propiedades

Es un inhibidor no nucleosídico (ITRNN) de la transcriptasa reversa del HIV-1. Esta droga se une directamente a la transcriptasa reversa bloqueando la actividad de las DNA-polimerasas DNA-dependientes y RNA-dependientes por disrupción del sitio catalítico enzimático. La actividad de nevirapina no compite con trifosfatos nucleósidos, así como no son inhibidas la transcriptasa reversa del HIV-2 y las DNA polimerasas eucarióticas (como las DNA polimerasas humanas a, b, c o d). In vitro, nevirapina ha demostrado actividad aditiva y sinérgica contra HIV-1 en tratamientos combinados con ZDV, ddl, d4T, 3TC, saquinavir e indinavir. Luego de la exposición del HIV a la nevirapina, in vitro se observa una disminución en la susceptibilidad (100 a 250 veces) en los aislados de HIV. El tiempo de aparición de resistencia in vitro no se alteró al incluir en la selección nevirapina en combinación con otros inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa. La nevirapina es absorbida rápidamente desde el intestino en un 90% luego de la administración por vía oral. La absorción no se afecta con la comida, antiácidos o medicamentos que contienen buffers alcalinos (didanosina). La nevirapina es altamente lipofílica y esencialmente no ionizada a pH fisiológico. Tras la administración intravenosa, se distribuye ampliamente en seres humanos. Atraviesa fácilmente la barrera placentaria y se encuentra también en la leche materna. Se une en un 60% a las proteínas plasmáticas a una concentración de 1-10mg/ml. La nevirapina es extensamente biotransformada por la vía metabólica del citocromo P450 (oxidativo) a varios metabolitos hidroxilados en el hígado, eliminándose en aproximadamente un 80% por orina como conjugado glucurónido, siendo segunda la vía de excreción fecal. La nevirapina ha demostrado ser un inductor de enzimas metabólicas del citocromo P450 hepático. La farmacocinética de autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1,5 a 2 veces en el clearance oral aparente de nevirapina a medida que el tratamiento continúa de una dosis única a 2-4 semanas con dosis de 200-400mg/día. Su farmacocinética no se modifica por el sexo, edad (19 a 65 años), padecimiento de insuficiencia renal de diferentes grados ni insuficiencia hepática leve o moderada. Sin embargo, en caso de insuficiencia hepática severa, los pacientes pueden estar en riesgo de acumular nevirapina en la circulación sistémica. Por lo tanto se debe tener precaución al administrarla en estos pacientes.

Indicaciones

Tratamiento de la infección por HIV-1 en combinación con otros agentes antirretrovirales. Prevención de la transmisión madre-hijo de mujeres embarazadas infectadas con HIV-1 que no están con tratamiento antirretroviral durante el parto.

Dosificación

Adultos: vía oral, 200mg una vez al día durante los primeros 14 días, siguiendo con 200mg dos veces al día en combinación con al menos dos agentes antirretrovirales. Niños de 2 meses a 8 años: vía oral, 4mg/kg una vez al día durante 2 semanas, seguido de 7mg/kg dos veces al día. Niños mayores de 8 años: vía oral, 4mg/kg una vez al día durante dos semanas seguido de 4mg/kg dos veces al día. En todos los casos, la dosis diaria máxima es de 400mg para cualquier paciente. Mujer embarazada en trabajo de parto: vía oral, 200mg seguido de una dosis oral al recién nacido de 2mg/kg dentro de las primeras 72 horas después del nacimiento.

Reacciones Adversas

Las reacciones adversas incluyen rash, náuseas, fatiga, fiebre, cefalea, somnolencia, vómito, diarrea, dolor abdominal, ictericia, mialgia, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, hepatitis seria, alteración hepática severa, reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por rash con síntomas como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía más compromiso visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. El rash generalmente es leve a moderado, con erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizadas en el tronco, cara y extremidades. Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por rash asociado a síntomas generales como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía junto con uno o más de estos efectos colaterales: hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia, disfunción renal u otro síntoma visceral. Las alteraciones de valores de laboratorio más comunes fueron elevaciones de los test de función hepática (LFT) incluyendo ALAT, ASAT, GGT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina.

Precauciones y Advertencias

Se aconseja administrar los 200mg una vez al día durante los primeros 14 días antes de la instalación de dosis de mantenimiento con el propósito de disminuir la posibilidad de rash cutáneo. La administración debe ser discontinuada si los pacientes experimentan rash severo o rash acompañado de síntomas generales. Los pacientes que experimentan rash durante los 14 días de inducción con 200mg diarios, no deben aumentar la dosis hasta que el rash haya resuelto. Se recomienda realizar exámenes químicos y clínicos, incluyendo los de función hepática, antes de iniciar el tratamiento, como también a intervalos apropiados durante la terapia. La administración debe interrumpirse en caso de que el paciente experimente alteración moderada a leve en la función hepática (excluyendo GGT) hasta que recupere los valores basales. Cuando los pacientes tengan que interrumpir el tratamiento por más de 7 días, deben reiniciar con el régimen de dosis recomendado de 200mg una vez al día (inducción) seguido de 1 comprimido de 200mg dos veces al día. No se ha detectado efecto teratogénico en estudios reproductivos realizados en ratas y conejas preñadas. En ratas, se observó una disminución significativa del peso corporal fetal a dosis que presentaban exposición sistémica 50% superior a las observadas con las dosis recomendadas para adultos. Puesto que no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, se recomienda no administrar nevirapina, excepto que el potencial beneficio justifique los riesgos fetales. La recomendación de que madres infectadas con el HIV no amamanten a los bebés para evitar el riesgo de transmisión, también es aplicable a las madres que están siendo tratadas con nevirapina. En estudios de carcinogenicidad, nevirapina aumentó la incidencia de tumores hepáticos en ratones (en dosis de hasta 750mg/kg/día) y en ratas (en dosis hasta de 35mg/kg/día). Sin embargo, estos hallazgos se relacionan con mayor probabilidad al hecho de que nevirapina es un potente inductor de enzimas hepáticas y no a un modo de acción genotóxico. En estudios de toxicidad genética, nevirapina no muestra evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayos de mutación genética (Ames: cepas de Salmonella y E. coli), ensayos de mutación génica en células de mamífero (CHO/HGPRT), ensayos citogenéticos utilizando células de ovario de hámster chino y ensayos de micronúcleo de médula ósea de ratones tras la administración oral. En estudios toxicológicos reproductivos, se observó alteración de la fertilidad en ratas hembras a dosis que permitían una exposición sistémica basada en AUC, aproximadamente equivalente a la que se obtiene con la dosis clínica recomendada de nevirapina.

Interacciones

Nevirapina induce la formación de enzimas hepáticas, principalmente del sistema P450 (CYP3A, CYP2B), por ello pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos administrados en forma concomitante y que son metabolizadas por estos sistemas enzimáticos; realizar el ajuste de dosis. No se requiere de ajuste de dosis al utilizar nevirapina en combinación con zidovudina, nelfinavir, rifabutina, ritonavir, didanosina o zalcitabina. La administración conjunta de nevirapina y saquinar o indinavir no afecta su farmacocinética pero disminuye la concentración plasmática de saquinavir e indinavir. El ketoconazol y nevirapina no deben ser administrados en forma concomitante ya que la concentración plasmática de ketoconazol disminuye mientras que aumenta la de nevirapina. A pesar de que no se han realizados estudios de interacción, los productos antifúngicos de eliminación renal (como fluconazol) pueden ser sustitutos para el ketoconazol. No se requiere ajuste de dosis cuando se administran conjuntamente nevirapina con inhibidores de isoenzimas CYP. A pesar de que no existe información clínica acerca de los efectos de nevirapina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales, nevirapina puede reducir las concentraciones plasmáticas de éstos (incluyendo los preparados hormonales): Por ello, no debe ser el método base para el control de la natalidad en pacientes tratados con nevirapina. Al utilizar medicamentos hormonales para otras indicaciones, se debe monitorear el efecto terapéutico en pacientes tratados con nevirapina. El uso concomitante de prednisona (40mg/día durante los primeros 14 días de terapia con nevirapina) no disminuye la incidencia de rash asociado a nevirapina y puede estar asociado a un aumento de rash durante las primeras 6 semanas de tratamiento.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la droga, en aquellos que tuvieron que discontinuar permanentemente el tratamiento por rash severo (rash acompañado de síntomas generales o hepatitis debida a nevirapina), pacientes que han presentado en forma previa aumentos de hasta 5 veces el límite superior de normalidad de las enzimas ALAT o ASAT durante el tratamiento previo con nevirapina y que tuvieron rápida recurrencia de la anormalidad en la función hepática tras retomar el tratamiento.

Riesgo en el embarazo

Existen efectos secundarios en fetos de animales de experimentación. No hay hasta el momento estudios adecuados en los seres humanos, por lo que se desconocen los riesgos de su utilización en mujeres embarazadas. La terapia medicamentosa sólo es válida cuando el problema de salud indica sin lugar a dudas, la necesidad de su empleo.

Sobredosificación

En caso de sobredosis, los principales síntomas observados son edema, eritema nodoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náusea, infiltración pulmonar, rash, vértigo, vómito y pérdida de peso. No existe antídoto conocido para la sobredosificación con nevirapina.
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Interacciones de Nevirapina

Nevirapina interactuando con Abacavir
Nevirapina interactuando con Anticonceptivos orales
Nevirapina interactuando con Atazanavir
Nevirapina interactuando con Caspofungina acetato
Nevirapina interactuando con Deferasirox
Nevirapina interactuando con Didanosina
Nevirapina interactuando con Dronedarona
Nevirapina interactuando con Etravirina
Nevirapina interactuando con Everolimús
Nevirapina interactuando con Fosamprenavir cálcico
Nevirapina interactuando con Foscarnet sódico
Nevirapina interactuando con Guanfacina
Nevirapina interactuando con Hierbas medicinales
Nevirapina interactuando con Indinavir
Nevirapina interactuando con Inductores de CYP3A4
Nevirapina interactuando con Inhibidores de CYP3A4
Nevirapina interactuando con Inhibidores de proteasa VIH
Nevirapina interactuando con Ketoconazol
Nevirapina interactuando con Lopinavir + ritonavir
Nevirapina interactuando con Maraviroc
Nevirapina interactuando con Metadona
Nevirapina interactuando con Nelfinavir
Nevirapina interactuando con Nilotinib
Nevirapina interactuando con Nisoldipina
Nevirapina interactuando con Pazopanib
Nevirapina interactuando con Peginterferón alfa-2b
Nevirapina interactuando con Prednisona
Nevirapina interactuando con Quinupristina + dalfopristina
Nevirapina interactuando con Ranolazina
Nevirapina interactuando con Rifabutina
Nevirapina interactuando con Rifampicina
Nevirapina interactuando con Ritonavir
Nevirapina interactuando con Saquinavir
Nevirapina interactuando con Saxagliptina
Nevirapina interactuando con Sorafenib
Nevirapina interactuando con Sustratos de CYP2B6
Nevirapina interactuando con Sustratos de CYP3A4
Nevirapina interactuando con Tadalafilo
Nevirapina interactuando con Tipranavir
Nevirapina interactuando con Tolvaptán
Nevirapina interactuando con Voriconazol
Nevirapina interactuando con Zalcitabina
Nevirapina interactuando con Zidovudina

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